Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами: пути решения проблемы

54

Лапина Т.Л.

Проблема гастропатии, индуцированной приемом не­стероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), не теряет своей значимости. НПВП остаются чрезвычайно востребованными для лечения боли и воспаления, для антиагрегантной терапии, одно­вре­менно проявляя присущее им повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно–кишечного тракта.
Механизмы развития гастропатии, индуцированной НПВП
Прямой токсический эффект. Большинство НПВП химически обладают свойствами кислоты с константой диссоциации (pKa) 3–5. В кислой среде желудка эти молекулы легко ионизируются и проникают внутрь эпителиоцитов гастродуоденальной слизистой оболочки, накапливаясь в них и оказывая прямое повреждающее действие. Доказано, что некоторые НПВП напрямую могут ингибировать синтез муцина и секрецию бикарбонатов; химическая связь этих веществ с фосфолипидами желудочной слизи снижает ее гидрофобность. НПВП влияют на пролиферацию эпителиоцитов, снижая защитные свойства эпителия и способность к адекватной репарации [13,14].
Ингибирование циклооксигеназы. В начале 70–х гг. ХХ в. был расшифрован механизм действия НПВП: их аналь­гетический и противовоспалительный эффект обус­лов­лен неселективным ингибированием фермента циклооксигеназы. Циклооксигеназа (ЦОГ; англ. cyclooxygenase, аббревиатура – COX; синоним – простагландинсинтета­за) – фермент, катализирующий синтез простаноидов, в том числе простагландинов, простациклина и тромбоксана. Простаноиды – важнейшие медиаторы воспаления, бо­ли, терморегуляции, но их физиологические эффекты этим не исчерпываются, они имеют большое значение для регулирования функций сосудов, почек, костной ткани, желудочно–кишечного тракта и других органов и тканей. Фармако­логи­ческое ингибирование ЦОГ в первую очередь облегчает симптомы воспаления и боль.
Известны три изоформы ЦОГ, наибольшее значение имеют ЦОГ–1 и ЦОГ–2. Обе изоформы катализируют одну и ту же химическую реакцию. ЦОГ–1 обнаруживается во всех тканях, и ее экспрессия не зависит от воспаления: одни и те же уровни мРНК и собственно ЦОГ–1 определяются в эксперименте в нормальных тканях и при их воспалении. Оказалось, что активность ЦОГ–1 возрастает в опухолях и имеет существенное значение для туморогенеза. ЦОГ–2 не определяется в нормальных тканях. Экс­прессия ЦОГ–2 тесным образом связана с воспалением, то есть индуцируется медиаторами воспаления – липополисахаридами, интерлейкином–1, тумор–некроти­зирую­щим фактором – в клетках и тканях (моноцитах, макрофагах, остеокластах, эндотелии сосудов и проч.).
Повреждение слизистой оболочки желудочно–ки­шечного тракта при приеме НПВП вызвано снижением синтеза простагландинов, имеющих цитопротективное значение, за счет ингибирования ЦОГ–1. Такие простагландины, как PGE2 и PGE1, синтезируемые благодаря ЦОГ–1, экспрессируемой слизистой оболочкой, снижают секрецию кислоты париетальными клетками желудка, увеличивают местный кровоток, стимулируют слизеобразование и секрецию бикарбонатов [14,17,18].
Профилактика гастропатии,
индуцированной приемом НПВП
Вопросам лечения и профилактики нежелательных эффектов НПВП на слизистую оболочку желудочно–ки­шечного тракта посвящено огромное количество оригинальных исследований, обзоров литературы, систематических анализов и методических рекомендаций различных врачебных обществ и официальных организаций, управляющих здравоохранением. Очевидно, что эти профилактические мероприятия возможны в рамках четырех основных подходов, краткий обзор которых будет представлен ниже:
• отказ от НПВП или выбор более безопасного НПВП;
• применение цитопротективных препаратов;
• применение антисекреторных препаратов;
• эрадикация инфекции H. pylori.
Выбор НПВП
История НПВП может быть разделена на два этапа – эмпирический поиск субстанций с противовоспалительными свойствами и направленный синтез более безопасных лекарственных средств, возможный благодаря расшифровке их механизма действия, в том числе создание селективных ингибиторов ЦОГ–2.
Целый ряд работ посвящен оценке безопасности неселективных НПВП. По данным мета–анализа D. Henry и соавт., наименьший риск осложнений (желудочно–кишеч­ного кровотечения и перфорации) выявлен при применении ибупрофена в низких дозах, большие дозы ибупрофена ассоциированы с таким же риском осложнений, как и другие НПВП [6]. В мета–анализе S.C. Lewis и соавт. наименьший риск желудочно–кишечного кровотечения также был получен для ибупрофена (отношение шансов (ОШ) 1,7; 95% доверительный интервал 1,1–2,5), для диклофенака ОШ составило 4,9 (3,3–7,1), для индометацина – 6,0 (3,6–10,0), для на­прок­сена – 9,1 (6,0–13,7), для пироксикама – 13,1 (7,9–21,8) и для кетопрофена – 34,9 (12,7–96,5). Риск увеличивается с увеличением дозы НПВП. Одновременный прием еще одного НПВП приводил к существенному увеличению риска кровотечения. Максимальная опасность развития кровотечения вне зависимости от принимаемого НПВП возникает на первой неделе приема (ОШ 11,7; 6,5–21,0), снижается при продолжении приема НПВП (5,6; 4,6–7,0) и падает через неделю после прекращения приема данных лекарственных средств (3,2; 2,1–5,1) [12].
Гораздо менее выражены негативные эффекты со стороны желудочно–кишечного тракта у нимесулида, препарата, который с точки зрения классификации НПВП относится к группе II c 5–50–кратной селективностью в отношении ЦОГ–2 (табл. 1) [16,23]. По результатам западно–европейского мультицентрового исследования «случай–контроль» нимесулид оказался одним из наиболее безопасных препаратов с точки зрения риска желудочно–кишечного кровотечения. Было рассмотрено 2813 случаев кровотечения из язвы желудка или двенадцатиперстной кишки и 7193 контрольных случая. При определении риска кровотечения для каждого конкретного используемого лекарственного средства был определен показатель ОШ: для нимесулида ОШ составило 3,2 (95%–й доверительный интервал 1,9–5,6), ниже чем для мелоксикама – 5,7 (2,2–15,0) и для рофекоксиба – 7,2 (2,3–23,0) [11]. В отечественном ретроспективном исследовании, проведенном в Институте ревматологии РАМН, оценивали частоту гастродуоденальных язв у пациентов, принимавших нимесулид. Эзофагогастро­дуо­деноскопия была проведена 591 боль­­ному с различными ревматическими заболеваниями, которые минимум в течение месяца принимали нимесулид. За этот же период времени эндоскопическое исследование было проведено 4931 больному, принимавшему другие НПВП, среди них 81,7% – диклофенак. Частота гастродуоденальных язв оказалась 9,6% при приеме нимесулида и статистически достоверно больше при приеме других НПВП – 13,1% (p<0,05). Еще более существенная разница в частоте ульцерации выявлена у больных с язвенным анамнезом (страдали язвенной болезнью 16 и 15% соответственно): на фоне нимесулида гастродуоденальные язвы обнаружены в 17,8%, на фоне других НПВП – в 30,9% случаев [2].
Большая безопасность нимесулида для слизистой оболочки желудочно–кишечного тракта обусловлена не только его селективностью в отношении ЦОГ–2. Нимесулид отличают особые свойства, которые могут снижать повреждающее действие на желудочно–кишечный тракт. В отличие от большинства НПВП с кислотными свойствами, его рКа составляет 6,5. Доказана его способность тормозить выделение гистамина тучными клетками (гистамин служит стимулятором кислотной продукции) и продукцию свободных радикалов, что имеет принципиальное защитное значение при индуцированном H. pylori воспалении слизистой оболочки желудка [16].
В литературе обсуждается вопрос о гепатотоксичности некоторых НПВП, в том числе нимесулида. С 1985 по 2000 г. зарегистрировано192 значимых случая негативного эффекта нимесулида на печень, 81 из них были признаны серьезными. С учетом того, что к 2000 г. нимесулид принимали 280 млн человек, вычисленная частота опасных осложнений со стороны печени составила 0,1 на 100 тыс. курсов терапии. Ассоциация ревматологов России, оценив данные о гепатотоксичности нимесулида, не нашла оснований для ограничения применения данного средства в нашей стране [2].
Создание нимесулида ненадолго опередило раскрытие механизма действия НПВП на ЦОГ и ее изоформы, поэтому селективность данного лекарственного средства в отношении ЦОГ–2 была показана позднее [23]. В 1999 г. появились целекоксиб и рофекоксиб, специально синтезированные как селективные ингибиторы ЦОГ–2, сразу же продемонстировавшие большую безопасность [22]. Систематический обзор A. Rostom и соавт. был посвящен сравнению селективных ингибиторов ЦОГ–2 и неселективных НПВП при длительном применении при артрите по безопасности для желудочно–кишечного тракта. Были проанализированы рандомизированные контролируемые исследования целекоксиба, рофекоксиба, эторикоксиба, вальдекоксиба и люмиракоксиба в сравнении с плацебо и неселективными НПВП, если в исследовании гастродуоденальные язвы и их осложнения были подтверждены при эзофагогастродуоденоскопии. При применении коксибов по сравнению с неселективными НПВП выявлено меньшее число гастродуоденальных язв (относительны риск составил 0,26; 95%–ный доверительный интервал 0,23–0,30) и язвенных осложнений (0,39; 0,31–0,50). Симптомы со стороны желудочно–кишечного тракта также наблюдались реже и реже служили причиной отмены противовоспалительной терапии. Важным служит заключение систематического обзора о том, что одновременное назначение ацетилсалициловой кислоты вместе с коксибами ликвидирует их преимущество по безопасности по сравнению с неселективными НПВП [21]. По данным еще одного систематического обзора сделано заключение, что доказательные данные по снижению гастроинтестинального риска существенно отличаются в зависимости от конкретного коксиба [3].
Значительные опасения в связи с использованием коксибов вызваны их нежелательными кардиоваскулярными эффектами: оказалось, что их применение нарушает баланс тромбоксана А и простацилкина (PGI2), увеличивая возможность тромбообразования. В 2005 г. вальдекоксиб и рофекоксиб отозваны производителями, для других препаратов предложены определенные ограничения. Вместе с тем возник вопрос в отношении безопасности неселективных НПВП, которые ингибируют ЦОГ–2. Данные мета–анализа 2008 г. свидетельствуют о том, что серьезные сердечно–сосудистые осложнения одинаково часто наблюдались при лечении селективными и неселективными НПВП: риск составил 1,0% в год против 0,9% в год (1,16; 0,97–1,38; p=0,1). Авторы сделали заключение о том, что при лечении селективными ингибиторами ЦОГ–2 имеется умеренный риск сердечно–сосудистых осложнений, такой же, как при приеме высоких доз ибупрофена и диклофенака. Напроксен в высоких дозах не был связан с увеличением сердечно–сосудистого риска [8].
Применение цитопротективных или антисекреторных препаратов для профилактики гастропатии, индуцированной НПВП, имеет существенную доказательную базу. Очевидно, что назначение в профилактических целях лекарств всем лицам, применяющим НПВП, вряд ли возможно и целесообразно. Для определения показаний для медикаментозной профилактики следует оценить факторы риска нежелательных эффектов НПВП.
Факторы риска развития гастропатии, индуцированной НПВП
В 2001 г. опубликованы итоги согласительного совещания – результаты встречи экспертов на острове Сардиния (Италия), посвященной применению НПВП на основе данных медицины, базирующейся на доказательствах [5]. Поло­жения этого совещания дают возможность четко планировать профилактические меры при приеме НПВП. В качестве факторов риска развития НПВП–гастропатии перечислены:
• язвенная болезнь (пептическая язва) и ее осложнения в анамнезе;
• старший возраст;
• высокие дозы НПВП;
• одновременный прием антикоагулянтов;
• одновременный прием кортикостероидов;
• выбранный НПВП;
• сердечно–сосудистые заболевания.
НПВП и ацетилсалициловую кислоту в качестве антиагреганта чаще всего принимают пациенты именно старше 60 лет, из–за своего возраста сразу оказываясь в группе риска [4]. Большая частота развития НПВП–гастропатии и также желудочно–кишечного кровотечения и перфорации в пожилом возрасте по сравнению с более молодыми лицами, как правило, объясняется возрастным уменьшением эндогенного синтеза простагландинов. Также доказано, что в пожилом возрасте непосредственно страдают защитные механизмы гастродуоденальной слизистой оболочки: снижаются кровоток, синтез муцина и секреция бикарбонатов [14]. Старший возраст оказывает негативное влияние на течение язвенной болезни [1].
Сардинская согласительная конференция утвердила следующие два положения как обладающие максимальной степенью достоверности [5]:
– всем больным, у которых ранее подтверждена пептическая язва, при приеме НПВП необходимо назначать профилактическое лечение;
– всем больным с двумя факторами риска, иными, чем пептическая язва в анамнезе, в случае, если они принимают неселективные НПВП, необходимо назначать профилактическое лечение; профилактическое лечение может быть целесообразным и при наличии одного фактора риска.
В 2009 г. опубликованы рекомендации American College of Gastroenterology по предотвращению осложнений гастропатии, индуцированной НПВП. Факторы риска НПВП–гастро­патии представлены более широко, чем в документе 2001 г. (табл. 2).
Больным, которые относятся к группе высокого риска, лучше избегать приема НПВП. Если же противовоспалительная терапия необходима, ее следует назначать с максимальной осторожностью: селективные ингибиторы ЦОГ–2 с одновременным курсом мизопростола или ингибитора протонной помпы (ИПП). Пациентам, которые могут быть отнесены к группе умеренного риска, следует рекомендовать или селективные ингибиторы ЦОГ–2, или неселективные НПВП вмес­те с мизопростолом или ИПП. Лицам без факторов риска профилактические назначения не требуются (табл. 2) [10].
Мизопростол для профилактики гастропатии, индуцированной НПВП
Синтетический аналог простагландина – мизопростол – был первым лекарственным препаратом, одобренным для профилактики гастропатии, индуцированной НПВП. Для мизопростола 800 мкг/сут. доказано снижение частоты серьезных желудочно–кишечных осложнений – перфорации и кровотечения. Риск возникновения язвы желудка снижается при применении различных доз мизопростола: в большей степени на фоне 800 мкг/сут. (относительный риск 0,17), чем на фоне 400 мкг/сут. (относительный риск 0,39; p=0,0055). Для предотвращения дуоденальной язвы разница в зависимости от дозы не получена. Частым побочным действием мизопростола служит диарея, которая возникает при применении любой дозы, но более часто – на фоне 800 мкг/сут. [20].
Антисекреторные препараты
для профилактики гастропатии,
индуцированной НПВП
Стандартные дозы блокаторов Н2–рецепторов достоверно снижают риск развития дуоденальной язвы (относительный риск 0,36; 95%–ный доверительный интервал 0,18–0,74), но не язвы желудка (0,73; 0,50–1,09) [20]. Только удвоенные дозы блокаторов Н2–ре­цепторов могут быть рекомендованы для профилактики гастропатии, индуцированной НПВП [10].
ИПП, безусловно, следует признать ведущими препаратами для профилактики и лечения НПВП–гастропатий, что доказали многочисленные рандомизированные клинические исследования. В отличие от блокаторов Н2–рецеп­торов они высоко эффективны в стандартной дозе и в отличие от мизопростола не связаны с частыми побочными эффектами. В качестве примера приведем недавние данные, посвященные профилактике повреждений гастродоуденальной слизистой оболочки: при постоянном приеме НПВП через 6 мес. лечения ИПП более чем у 90% обследованных при эзофагогастродоуденоскопии не было выявлено ни язв, ни эрозий, ни эрозивного эзофагита (91% – при приеме пантопразола 20 мг/сут.; 95% – при приеме пантопразола 40 мг/сут.; 93% – при приеме омепразола 20 мг/сут.) [19]. В исследовании «случай–контроль» было проанализировано более 8 тыс. историй болезни, чтобы оценить снижение частоты кровотечений из верхних отделов желудочно–кишечного тракта, подтвержденных при эндоскопии, на фоне НПВП, ацетилсалициловой кислоты, антиагрегантов и антикоагулянтов. ИПП оказались лучшими препаратами для профилактики кровотечений: относительный риск в группе, принимавших неселективные НПВП, составил 0,13 (95%–ный доверительный интервал 0,09–0,19), в группе низких доз ацетилсалициловой кислоты – 0,32 (0,22–0,51), в группе клопидогрела – 0,19 (0,07–0,49) [9].
Предполагается, что сам факт широкого внедрения ИПП в медицинскую практику привел к снижению частоты осложнений пептической язвы. Так, широкомасштабное исследование в Швеции выявило достоверность такого уменьшения частоты осложненных случаев у мужчин и у женщин в период до 1988 г. (год появления омепразола на аптечном рынке) и после (p<0,001). При этом продажи НПВП и ацетилсалициловой кислоты существенно возросли, особенно у женщин пожилого возраста. Есте­ствен­но, что уменьшение частоты язвенных осложнений следует объяснять с точки зрения комплекса причин – это и курение, и прием НПВП и частота инфекции H. pylori, но появление наиболее мощного класса антисекреторных средств сыграло свою положительную роль [7].
Эрадикация инфекции H. pylori
В докладе 3–й Согласительной конференции по диагностике и лечению инфекции H. pylori, подготовленном под эгидой Европейской группы по изучению Helicobacter, рекомендации по лечению H. pylori при приеме НПВП сформулированы следующим образом:
• Для больных, длительно принимающих НПВП, при наличии язвенной болезни и/или язвенного кровотечения поддерживающая терапия ИПП более эффективна, чем эрадикация инфекции H. pylori для предотвращения рецидива язвы и/или кровотечения.
• Эрадикация H. pylori имеет значение для больных, которые длительно принимают НПВП, но этой меры недостаточно для предотвращения возникновения язв.
• Больным, которые впервые начинают принимать НПВП, перед началом их курса антигеликобактерная терапия может предотвратить пептическую язву или кровотечение [15].
Действительно, эрадикация H. pylori не может исключить риск язвообразования и язвенных осложнений при приеме НПВП – ульцерогенных агентов, имеющих самостоятельное повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно–кишечного тракта. Однако значение антигеликобактерной терапии для решения проблемы гастропатии, индуцированной НПВП очень велико. В рекомендациях American College of Gastroenterology H. pylori назван независимым и дополнительным фактором риска (табл. 2). В экономическом анализе установлено, что эрадикация H. pylori в качестве первичной профилактики язвообразования при приеме НПВП в группе среднего риска успешна по показателю стоимость–эффективность. Всем больным, которым требуется противовоспалительная терапия, следует проводить диагностику инфекции и при положительном результате – антигеликобактерное лечение. Следует ли после эрадикационной терапии H. pylori назначать цитопротективные или антисекреторные средства необходимо решать, исходя из группы риска конкретного больного [10].
Для нашей страны с высокой частотой инфекции H. pylori (более 80% населения) вопрос проведения эрадикационной терапии при НПВП-гастропатии весьма важен. Та же причина, которая лежит в основе положения Маастрихтских рекомендаций III о необходимости проведения эрадикации H. pylori при ГЭРБ, если планируется длительная антисекреторная терапия, делает вполне обоснованным более активную тактику антигеликобактерного лечения и при гастропатии, индуцированной НПВП [15]. В условиях высокой частоты инфекции H. pylori вряд ли можно ограничиться лишь назначением ИПП. Мощное подавление желудочной секреции у лиц, инфицированных H. pylori, оказывает влияние на топографию гастрита, предрасполагая к гастриту преимущественно тела желудка, так как из-за изменения интрагастрального рН бактерии «переселяются» в тело желудка из антрального отдела, где может наблюдаться высокая степень колонизации микроорганизма и, следовательно, активизация воспаления слизистой оболочки. Таким образом, ИПП или высокие дозы Н2–блокаторов могут ускорить утрату специализированных желез, приводя к атрофическому гастриту, то есть, предраковому заболеванию. Эрадикация H. pylori перед длительным антисекреторным лечением будет служить профилактикой таких изменений.
Несмотря на существенный прогресс в разработке более безопасных противовоспалительных препаратов и мер предупреждения их повреждающего влияния на желудочно-кишечный тракт проблема гастропатии, индуцированной НПВП, остается принципиальной для медицинской практики. В каждом конкретном случае назначения НПВП следует взвесить их риск, и исходя из возможного неблагоприятного воздействия на желудочно–кишечный тракт и сердечно–сосу­дистую систему, выбрать адекватную стратегию профилактики. Нимесулид – эффективный и доступный противовоспалительный препарат со сниженным риском развития НПВП–гастропатии – может быть включен в такой стратегический подход.




Литература
1. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки у лиц пожилого и старческого возраста // Русский Медицинский Журнал., 1999, Т. 7, № 16., C. 769–771.
2. Каратеев А.Е. Нимесулид: вопросы безопасности и возможность длительного применения. // Фарматека, 2009, № 4, С. 17–25
3. Chen Y.F., Jobanputra P., Barton P., et al/ Cyclooxygenase–2 selective non–steroidal anti–inflammatory drugs (etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib and lumiracoxib) for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation. // Health Technol Assess. 2008;12(11):1–278.
4. Gabriel S.E., Jaakkimainen L., Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti–inflammatory drugs. A meta–analysis. //Ann Intern Med. 1991;115(10):787–96.
5. Hawkey C.J., Lanas A.I. Doubt and certainty about nonsteroidal anti–inflammatory drugs in the year 2000: a multidisciplinary expert statement. // Am. J. Med. – 2001. – V. 110. – P. 79S–100S.
6. Henry D., Lim LL–Y., Garcia Rodriguez L.A., et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non–steroidal anti–inflammatory drugs: results of a collaborative meta–analysis. // BMJ 1996; 312:1563–6.
7. Hermansson M., Ekedahl A., Ranstam J., Zilling Th. Decreasing incidence of peptic ulcer complications after the introduction of the proton pump inhibitors, a study of the Swedish population from 1974–2002.// BMC Gastroenterol. 2009; 9: 25.
8. Kearney P.M., Baigent C., Godwin J. et al. Do selective cyclo–oxygenase–2 inhibitors and traditional non–steroidal anti–inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta–analysis of randomised trials. // BMJ. 2006; 332(7553): 1302–1308.
9. Lanas A., Garcia–Rodriguez L.A., Arroyo M.T. et al. Effect of antisecretory drugs and nitrates on the risk of ulcer bleeding associated with nonsteroidal anti–inflammatory drugs, antiplatelet agents, and anticoagulants. // Am J Gastroenterol. 2007;102(3):507–15.
10. Lanza F.L., Chan F., Quigley E. et al. Guidelines for Prevention of NSAID–Related Ulcer Complications Am J Gastroenterol 2009; 104:728 – 738.
11. Laporte J.R., Ibanez I., Vidal X., et al. Upper gastro–intestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer vs. older agents. // Drug Saf 2004;27:411–20.
12. Lewis S.C., Langman M., Laporte J.–R. et al. Dose–response relationships between individual nonaspirin nonsteroidal anti–inflammatory drugs and serious upper gastrointestinal bleeding: a meta–analysis based on individual patient data. // Br J Clin Pharmacol. 2002; 54(3): 320–326.
13. Lichtenberger L.M., Zhou Y., Dial E.J., Raphael R.M. NSAID injury to the gastrointestinal track; evidence that NSAIDs interact with phospholipids to weaken hydrophobic surface barrier and induce formation of unstable pores in membranes. // J. Pharm. Pharmacol., 2006; Vol.58, P. 1421–8.
14. Lim Yu. J., Lee J.S., Ku Ya. S., Hahm K.–B. Rescue strategies against non–steroidal anti–inflammatory drug–induced gastroduodenal damage. // J. Gastroenterol. Hepatol., 2009, Vol.24, P.1169–1178.
15. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. et al. Current concept in the management of Helicobacter pylori infection: the Maasticht III Consensus Report. // Gut., 2007; V. 56. , P. 772–781.
16. Rainsford K.D. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo–oxygenase–2 NSAID, nimesulide. // Inflammopharmacology. 2006;14(3–4):120–37.
17. Rainsford K.D. Anti–inflammatory drugs in the 21st century. // Subcell Biochem. 2007;42:3–27.
18. Rao P., Knaus E.E. Evolution of nonsteroidal anti–inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond. // J Pharm Pharm Sci. 2008;11(2):81s–110s.
19. Regula Ja., Butruk Eu., Dekkers C. et al. Prevention of NSAID–Associated Gastrointestinal Lesions: A Comparison Study Pantoprazole versus Omeprazole. // Amer. J. Gastroenterol. 2006; V. 101., P. 1747 – 1755.
20. Rostom A., Dube C., Wells G.A. et al. Prevention of NSAID–induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD002296. DOI: 10.1002/14651858.CD002296.
21. Rostom A., Muir K., Dube C. et al. Gastrointestinal safety of cyclooxygenase–2 inhibitors: a Cochrane Collaboration systematic review. // Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(7):818–28, 828.e1–5; quiz 768.
22. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. Gastrointestinal Toxicity With Celecoxib vs Nonsteroidal Anti–inflammatory Drugs for Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis. // JAMA. 2000;284:1247–1255.
23. Warner T.D., Giuliano F., Vojnovic I., et al. Nonsteroid drug selectivities for cyclo–oxygenase–1 rather than cyclo–oxygenase–2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. // Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:7563–8.

Ключевые слова статьи: препаратами, решения, проблемы, противовоспалительными, индуцированная